Tecken på Alzheimers sjukdom 18 år före diagnosen förklarar experten resultaten av studien och deras inverkan

Som indikerat av Världshälsoorganisationen (OMS), för närvarande där i världen Mer än 55 miljoner människor har demens Och nästan varje år tillverkas de 10 miljoner nya diagnoser. Den huvudsakliga formen av denna grupp av tillstånd, är karakteriserad Kognitiv försämringoch den Alzheimers sjukdom, som påverkar fram till och med 70 procent av upptäckta fall. Att gå på en dejt Det finns inget botemedel ei pochi Läkemedel Det har godkänts och i försök verkar det bara vara delvis effektivt när det tas i ett tidigt skede, vilket bromsar sjukdomen Sjukdomsprogression.

Just därför, förmågan att förstå signaler Neurodegeneration Innan de visar sig Sjukdomssymptom Det kan vara till mycket värdefull hjälp PatienterDetta beror också på att de inblandade mekanismerna ännu inte är helt förstådda. En ny studie utförd i Kina fann att jag signaler Av sjukdomen kan börja fånga redan 18 år sedan Huruvida Alzheimers sjukdom diagnostiseras är också relaterat till de tester som kontrollerar det minnesförlustSpråksvårigheter, orienteringsproblem och andra faktorer tyder på försämring kunskap. För att bättre förstå vad dessa tidiga tecken är, hur de uppträder och vilken inverkan de har på behandlingen av sjukdomen Fanpage.it Jag gjorde en intervju med professorn Andrea Foso, professor i klinisk biokemi och klinisk molekylärbiologi vid institutionen för experimentell medicin vid Sapienza-universitetet i Rom. Här är vad han berättade för oss.

Professor Fusu, en färsk kinesisk studie fann att tecken på Alzheimers sjukdom blir synliga så tidigt som 18 år innan demens diagnostiseras, och uppträder i en specifik sekvens tills de leder till kognitiv försämring. Berätta för oss vad det betyder och varför dessa tecken – såsom närvaron av beta-amyloid, tau och neurofilament – visas i detta mönster. Vad är ämnet egentligen?

Den kinesiska forskargruppen genomförde en studie som analyserade ett stort antal friska personer under 20 år, med 2-3 års intervall, och mätte olika parametrar och biomarkörer associerade med Alzheimers sjukdom. I slutet av studien jämförde de data från personer som utvecklade Alzheimers sjukdom med de som förblev vid god kognitiv hälsa. Enligt uppgifter som nyligen övervakats av denna studie Publicerad i den auktoritativa New England Journal of MedicineMarkörer börjar divergera (dvs. är mer närvarande hos dem som senare kommer att utveckla Alzheimers sjukdom) cirka 18 år innan den slutliga diagnosen av sjukdomen.

Dessa tecken varierar i denna sekvens: 18 år, ökning av beta-amyloidprotein i cerebrospinalvätskan (CSF); 14 år, en ökning av amyloidpeptiden med 42 aminosyror jämfört med den för 40 aminosyror (den förra anses vara den mest skadliga eftersom den aggregeras); Vid 11 års ålder ökade hyperfosforylerad tau igen i cerebrospinalvätskan; En ökning av total tau inträffar efter 10 år; I 9 neuroner som bildas av tau-aggregation finns närvarande i cerebrospinalvätskan, vilket indikerar neuronal skada; Början av atrofi kan detekteras med MRT vid 8 års ålder; Slutligen uppträder tecken på mild kognitiv försämring 6 år efter diagnosen. Efter många år av diskussioner om den dominerande rollen av amyloid eller tau, verkar det vetenskapliga samfundet nyligen hålla med om denna dynamik som skulle bekräfta att produktionen och ackumuleringen av amyloid föregår och ”främjar” andra modifieringar. Vi får dock inte glömma att Alzheimers sjukdom är en multifaktoriell sjukdom där olika molekylära mekanismer (amyloid, tau, men även neuroinflammation, oxidativ skada och andra) påverkar varandra.

Det första tecknet som visas är närvaron av beta-amyloid i likvor. Plack av detta ”klibbiga” protein är bland de viktigaste tecknen på Alzheimers sjukdom, men de förekommer inte hos alla patienter. Hur är det mojligt? Varför förblir det det främsta målet för droger?

Vissa patienter har inte omfattande amyloidavlagringar, precis som vissa individer med dessa avlagringar inte har den kognitiva försämringen som är förknippad med Alzheimers sjukdom. Dessa fall beror sannolikt på den multifaktoriella karaktär jag nämnde tidigare och representerar i alla fall ett begränsat antal fall. Naturligtvis fokuserar huvuddelen av forskningen på den vanligaste fenotypen och därmed på amyloid som, som vi har sett, verkar vara det första tecknet på patologi.

Samtidigt står det nu klart att en strategi som syftar till att reducera amyloid enbart eller bara en av de andra faktorerna inblandade (metoder som har visat sig vara ineffektiva) inte är framgångsrik samtidigt som den bör föredras genom ett terapeutiskt tillvägagångssätt som i sig är multifaktoriellt. .

Hur leder amyloid beta och tau till neurodegeneration?

Extracellulära amyloidavlagringar (senila plack) och intracellulära tau-aggregat (neurofibrillära tovor) förändrar funktionen hos neuroner som därefter genomgår degeneration med åtföljande neuronal död, kognitiva underskott och efterföljande hjärnatrofi.

Trenden med neurodegeneration som framkom från den kinesiska studien har redan observerats i fall av ärftlig Alzheimers sjukdom, medan den nu också ses sporadiskt, och är mer utbredd, och drabbar tiotals miljoner människor i världen. Kommer någonting att förändras i hanteringen av sjukdomen efter denna forskning?

Tyvärr är jag inte rädd för det. Den kinesiska studien har stort värde eftersom den analyserade ett mycket stort antal försökspersoner, men i verkligheten bekräftade den bara data som redan var kända.

Med tanke på de mycket långa stadierna som leder till neurodegeneration, är det möjligt att utveckla universella diagnostiska tester för att förbättra förebyggandet?

Förutom sökandet efter ett botemedel är många av forskarsamhällets ansträngningar fokuserade på att utveckla nya och tidiga biomarkörer, som är avgörande för snabb prognos och intervention. Det är absolut inte tänkbart att använda de markörer som analyserats i den kinesiska studien eftersom det inte går att applicera analyserna på cerebrospinalvätska på populationsnivå. Förhoppningar ställs framför allt till utvecklingen av biomarkörer som kan analyseras i blod eller via avbildningstekniker.

De (få) läkemedel som godkänts mot Alzheimers sjukdom verkar vara effektiva om de tas i ett tidigt skede av tillståndet, där de kan bromsa utvecklingen. Kommer vi, enligt din åsikt, någonsin att hitta verkligt effektiva läkemedel mot neurodegeneration? Vilka är de viktigaste och mest lovande erfarenheterna i detta avseende?

Effektiviteten av nuvarande mediciner är mycket begränsad, tyvärr. Mitt intryck är att multifaktoransatsen fortfarande följs av väldigt lite. Jag är förvisso partisk, eftersom det faller inom ramen för den forskning jag har gjort, men jag tittar med stort intresse på en australisk klinisk studie, som precis har börjat, som syftar till att studera den potentiella effekten av ett epigenetiskt tillvägagångssätt. (DNA-metylering), som har egenskaperna att kunna verka på flera sjukdomsrelaterade mekanismer.

Förklara för oss

Min forskargrupp har studerat epigenetiska mekanismers roll i modeller för Alzheimers sjukdom i cirka tjugo år. I synnerhet rollen av DNA-metylering. Faktum är att det är känt att med åldrande och särskilt med neurodegeneration (men inte i alla ämnen) sker en minskning av metyleringsnivåerna. Denna modifiering av DNA, liksom andra epigenetiska faktorer, har en roll i att modifiera nivån av genuttryck (dvs. mängden protein som produceras) utan att ändra själva DNA-sekvensen. Våra studier har visat att i prekliniska modeller av Alzheimers sjukdom, genom att modulera metyleringspotential, kan vi minska eller öka symtomens svårighetsgrad genom att reglera specifika molekylära processer. Den mest intressanta aspekten av detta tillvägagångssätt är att metylering inte är associerad med bara en markör för Alzheimers sjukdom, utan verkar på flera fronter: amyloid, tau, neuroinflammation och antioxidantsvar. Det är också involverat i syntesen av neurotransmittorprekursorer. Vi kunde också verifiera några av de mekanismer som observerats i prekliniska modeller i prover från Alzheimers patienter.

Den nyss påbörjade australiensiska studien syftar till att utvärdera effekten av S-adenosylmetionin, en endogen molekyl som fungerar som donator av metylgrupper och som vi har gjort det mesta av vår forskning på, på utvecklingen av Alzheimers sjukdom hos personer med kognitiva förmågor. Låg till en början. Jag hoppas att resultaten av den kliniska studien blir lika intressanta som utlovats av de prekliniska studierna och jag är i kontakt med mina australiensiska kollegor för eventuellt samarbete.

Enligt en färsk italiensk studie kan Alzheimers sjukdom och Parkinsons sjukdom vara en dubbel manifestation av samma sjukdom, eftersom de två sjukdomarna delar vissa funktionella dysfunktioner. vad tror du?

Alzheimers sjukdom och Parkinsons sjukdom uppvisar några vanliga molekylära förändringar, men de verkar vara olika sjukdomar, både när det gäller de inblandade hjärnregionerna och typen av förändringar. Om vi ​​talar om huvudorsakerna till patologi, som ännu inte är väldefinierade, är det troligt att inte bara dessa två, utan även andra neurodegenerativa sjukdomar, delar gemensamma mekanismer.

Enligt din åsikt, skulle demens en dag kunna förebyggas tack vare genredigering? Predisponerande genetiska varianter som APOE4 kommer att tänka på

Även om APOE4 är inblandat representerar detta bara en procentandel av risken inom patologi, så jag tvivlar på att translationell intervention kan vara avgörande i sporadiska AD-fall. Nya redigeringstekniker, till exempel de som baseras på CRISPR/Cas9, möjliggör förstås mer riktade och säkrare ingrepp, men problemet kvarstår hur man effektivt når cellerna i nervsystemet. Jag tror att ett farmakologiskt och förebyggande tillvägagångssätt fortfarande är det mest uppnåbara målet.